Terapia skojarzona w leczeniu nadreaktywnego pęcherza u dzieci – nowe badanie

Czy terapia skojarzona to rewolucyjny przełom?

Nadreaktywny pęcherz u dzieci – czy terapia skojarzona niskimi dawkami leków jest skuteczniejsza od monoterapii wysokimi dawkami?

Nietrzymanie moczu w ciągu dnia (DUI) dotyka nawet 20% dzieci w wieku 5-7 lat oraz 4,5% dzieci i nastolatków w wieku 11-16 lat. Choć fizycznie problem ten rzadko stanowi poważne zagrożenie zdrowotne, jego konsekwencje psychologiczne są znaczące – prowadzi do niskiej samooceny i obniżonej jakości życia, co może skutkować zaburzeniami rozwoju psychologicznego. Najczęstszą przyczyną DUI jest nadreaktywny pęcherz (OAB), definiowany przez Międzynarodowe Towarzystwo Kontynencji Dzieci jako stan charakteryzujący się naglącym parciem na mocz z lub bez epizodów nietrzymania moczu, przy braku innych patologii wyjaśniających te objawy.

Standardowe podejście terapeutyczne rozpoczyna się od uroterapii, mającej na celu poprawę funkcji rezerwuarowej pęcherza oraz kontroli nad mikcją. Gdy ta metoda okazuje się niewystarczająca, kolejnym krokiem jest zazwyczaj włączenie farmakoterapii ukierunkowanej na hamowanie skurczów mięśni gładkich pęcherza. W praktyce klinicznej stosuje się obecnie dwa główne leki: solifenacynę (antagonista receptorów muskarynowych M2/M3) oraz mirabegron (agonista receptorów β3-adrenergicznych). Mechanizmy ich działania są odmienne – solifenacyna hamuje skurcze pęcherza poprzez blokowanie aktywności przywspółczulnej, podczas gdy mirabegron promuje relaksację mięśnia wypieracza poprzez stymulację współczulną.

W duńskich placówkach medycznych stosuje się typowo schemat rozpoczynający od monoterapii solifenacyną 5 mg dziennie, z możliwością zwiększenia dawki do 10 mg. Jeśli monoterapia w wysokiej dawce okazuje się nieskuteczna, wprowadza się leczenie uzupełniające mirabegronem w dawce 25 mg dziennie, z możliwością zwiększenia do 50 mg. Warto podkreślić, że oba leki są powszechnie stosowane w populacji pediatrycznej poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label), a badań oceniających ich skuteczność i tolerancję jest niewiele. Co więcej, tylko jedno badanie analizowało dotychczas terapię skojarzoną tymi lekami.

Jakie są założenia badania BeDry?

Aby wypełnić tę lukę badawczą, zespół naukowców z Danii rozpoczął badanie BeDry – wieloośrodkowe, randomizowane, jednopostronnie zaślepione badanie kliniczne, którego celem jest ocena skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji solifenacyny, mirabegronu oraz ich kombinacji u dzieci z DUI. “Stawiamy hipotezę, że terapia skojarzona solifenacyną 5 mg i mirabegronem 25 mg jest skuteczna w redukcji epizodów DUI w 18-tygodniowym okresie leczenia w porównaniu do stanu wyjściowego, oraz że terapia skojarzona w niskich dawkach jest skuteczniejsza od wysokich dawek solifenacyny 10 mg lub mirabegronu 50 mg stosowanych w monoterapii” – piszą autorzy badania.

Badanie obejmie dzieci w wieku 5-14 lat z rozpoznanym OAB i DUI, które nie odpowiedziały w pełni na standardową uroterapię oraz na monoterapię niskimi dawkami antagonisty cholinergicznego lub agonisty receptora β3-adrenergicznego. Kryteria włączenia obejmują m.in. co najmniej 2 epizody nietrzymania moczu w ciągu dnia tygodniowo, nieadekwatny efekt co najmniej 4 tygodni uroterapii oraz brak wcześniejszego leczenia solifenacyną, mirabegronem lub iniekcjami toksyny botulinowej do pęcherza/zwieracza. Z badania wykluczane są dzieci z zaburzeniami anatomicznymi układu moczowo-płciowego, kamieniami nerkowymi lub pęcherzowymi, zakażeniem układu moczowego, wydłużeniem odstępu QTc lub innymi istotnymi nieprawidłowościami w EKG, a także z nadciśnieniem tętniczym.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z czterech grup terapeutycznych:

1. Solifenacyna 5 mg (w przypadku niepełnej odpowiedzi po 6 tygodniach, zwiększenie dawki do 10 mg)
2. Solifenacyna 5 mg (w przypadku niepełnej odpowiedzi po 6 tygodniach, dodanie mirabegronu 25 mg)
3. Mirabegron 25 mg (w przypadku niepełnej odpowiedzi po 6 tygodniach, zwiększenie dawki do 50 mg)
4. Mirabegron 25 mg (w przypadku niepełnej odpowiedzi po 6 tygodniach, dodanie solifenacyny 5 mg)

Wszystkie dzieci otrzymają początkowo monoterapię niską dawką – dwie grupy solifenacynę 5 mg, a dwie grupy mirabegron 25 mg. Po 6 tygodniach efekt leczenia zostanie oceniony na podstawie liczby mokrych dni w tygodniu. Uczestnicy, którzy nie osiągną całkowitej odpowiedzi, otrzymają leczenie uzupełniające zgodnie z przypisaną grupą. Ci, którzy wykażą całkowitą odpowiedź w ciągu 6 tygodni, będą kontynuować początkową monoterapię niską dawką przez pozostały okres badania. Całkowity okres leczenia wyniesie 18 tygodni.

Głównym punktem końcowym badania będzie odpowiedź na leczenie oceniana jako zmiana liczby mokrych dni w ciągu tygodnia (mierzona narzędziem DryPie) od 6 tygodnia do końca badania. Wśród drugorzędnych punktów końcowych znajdą się: zmiana nasilenia nietrzymania moczu, zmiana nasilenia parcia oceniana w skali VAS Urgency, zmiany w objętości oddawanego moczu, częstości mikcji oraz wpływ leczenia na jakość życia mierzoną kwestionariuszami PinQ i WHO-5.

Protokół badania przewiduje trzy wizyty kontrolne: wyjściową (dzień 0/tydzień 0), pośrednią (dzień 42/tydzień 6) i końcową (dzień 126/tydzień 18). Podczas każdej wizyty przeprowadzane są szczegółowe badania, w tym pomiar ciśnienia krwi i tętna, ocena zalegania moczu po mikcji, a także monitorowanie działań niepożądanych. Na pierwszej i drugiej wizycie wykonywane jest również EKG, aby wykluczyć potencjalne zaburzenia rytmu serca. Bezpieczeństwo uczestników badania jest priorytetem – oprócz monitorowania skuteczności leczenia, protokół badania obejmuje szczegółową ocenę parametrów bezpieczeństwa, w tym monitorowanie zdarzeń niepożądanych (AE), poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) oraz podejrzewanych niespodziewanych poważnych reakcji niepożądanych (SUSAR).

Badanie zostało zaprojektowane jako jednopostronnie zaślepione – badacze nie wiedzą, jakie leczenie otrzymuje poszczególny uczestnik, natomiast pacjenci są świadomi stosowanego leczenia. W każdym ośrodku badawczym jest niezaślepiona pielęgniarka, która przygotowuje leki dla uczestników i może udzielać wskazówek w przypadku dostosowania dawki. Uczestnicy są proszeni o nieujawnianie informacji o stosowanym leczeniu zaślepionym badaczom.

Wielkość próby została obliczona na podstawie wcześniejszych badań. Przy założeniu, że 15% dzieci osiągnie całkowitą odpowiedź na leczenie niską dawką solifenacyny 5 mg i 15% na leczenie niską dawką mirabegronu 25 mg, a spośród pozostałych dzieci (85%) 20% osiągnie całkowitą odpowiedź na solifenacynę 10 mg, 20% na mirabegron 50 mg i 50% na terapię skojarzoną, szacuje się, że potrzebnych będzie 59 uczestników w każdej grupie, co daje łącznie 236 uczestników.

Czy nowe podejście zmieni standardy leczenia DUI?

Czy skuteczniejsze leczenie DUI u dzieci wymaga zwiększania dawek leków, czy może lepszym rozwiązaniem jest kombinacja niższych dawek różnych preparatów? To pytanie nurtuje wielu pediatrów i urologów dziecięcych. Wyniki badania BeDry mogą zmienić obecne podejście do farmakoterapii nadreaktywnego pęcherza u dzieci. Jeśli niskodawkowa terapia skojarzona okaże się skuteczniejsza od wysokodawkowej monoterapii, dzieci z DUI mogą zyskać znacznie więcej – krótsze okresy leczenia, mniej działań niepożądanych i potencjalnie lepszą jakość życia.

Badanie zostało zatwierdzone przez Duńską Agencję Leków i Duński Komitet ds. Etyki Badań Naukowych oraz zarejestrowane w Clinical Trials in the European Union (EU CT 2023-510187-13-00). Rekrutacja pacjentów rozpoczęła się w czerwcu 2024 roku. Do kwietnia 2025 roku włączono już 75 uczestników, a planowane zakończenie rekrutacji nastąpi po osiągnięciu docelowej liczby 236 pacjentów, co przewiduje się na wrzesień 2026 roku.

Solifenacyna została już zatwierdzona do leczenia neurogennej nadaktywności wypieracza u dzieci i młodzieży w wieku 2-18 lat, choć nie jest oficjalnie zatwierdzona do leczenia idiopatycznego OAB u dzieci. Wcześniejsze badania wykazały, że solifenacyna jest skuteczniejsza od placebo pod względem średniej objętości oddawanego moczu, maksymalnej objętości oddawanego moczu i częstości mikcji. Bezpieczeństwo i tolerancja solifenacyny okazały się wysokie, nawet przy długotrwałym stosowaniu, choć zgłaszano działania niepożądane takie jak suchość w ustach, zaparcia, niewyraźne widzenie, bóle głowy i zmęczenie.

Mirabegron został zatwierdzony jako alternatywa dla leków przeciwmuskarynowych u dzieci z neurogenną nadaktywnością wypieracza. W populacji pediatrycznej jest stosowany off-label u dzieci z OAB, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z lekami przeciwmuskarynowymi. Skuteczność mirabegronu w porównaniu z placebo została wykazana wśród dzieci, a lek charakteryzuje się wysokim bezpieczeństwem i tolerancją w populacji pediatrycznej. Zgłaszane działania niepożądane, takie jak niewyraźne widzenie, zaparcia i skurcze brzucha, miały charakter przejściowy.

Wyniki badania BeDry mogą mieć istotny wpływ na praktykę kliniczną na całym świecie. “Jeśli niska dawka terapii skojarzonej okaże się lepsza od wysokiej dawki monoterapii, dzieci z DUI odniosą znaczące korzyści z nowego podejścia terapeutycznego pod względem krótszych okresów leczenia, mniejszej liczby działań niepożądanych i prawdopodobnie lepszej jakości życia” – podsumowują autorzy badania. Dodają również, że “wyniki są oczekiwane, aby wpłynąć na strategię leczenia dzieci z DUI na całym świecie”.

Mocną stroną badania jest jego randomizowany, jednopostronnie zaślepiony i kontrolowany design z wieloośrodkowym włączeniem w pięciu oddziałach pediatrycznych w Danii. Badanie jest osadzone w codziennej praktyce klinicznej i odzwierciedla standardową praktykę w wielu aspektach innych niż randomizacja i zbieranie danych. Głównym ograniczeniem jest przestrzeganie schematu przyjmowania leków przez 18 tygodni. Badacze zamierzają zmniejszyć to ryzyko poprzez wczesne zakończenie udziału dzieci z poważnymi problemami z przestrzeganiem schematu leczenia (poniżej 50%) w trakcie okresu leczenia.

Czy rzeczywiście dwa leki w niższych dawkach mogą być skuteczniejsze niż jeden w wysokiej dawce? Czy terapia skojarzona pozwoli zmniejszyć częstość występowania działań niepożądanych przy zachowaniu lub poprawie skuteczności leczenia? Na te pytania odpowiedzi powinniśmy poznać po zakończeniu badania BeDry, co z pewnością wpłynie na standardy leczenia dzieci z nadreaktywnym pęcherzem i nietrzymaniem moczu.

Podsumowanie

Badanie BeDry to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone w Danii, które koncentruje się na ocenie skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej solifenacyną i mirabegronem w leczeniu nadreaktywnego pęcherza u dzieci. W badaniu biorą udział pacjenci w wieku 5-14 lat, którzy nie odpowiedzieli na standardową uroterapię. Uczestnicy zostali podzieleni na cztery grupy terapeutyczne, otrzymując początkowo niskie dawki leków w monoterapii, a następnie, w przypadku braku odpowiedzi, zwiększone dawki lub terapię skojarzoną. Badanie ma wykazać, czy kombinacja niskich dawek dwóch leków jest skuteczniejsza od monoterapii wysokimi dawkami. Rekrutacja rozpoczęła się w czerwcu 2024 roku i ma objąć 236 pacjentów. Wyniki badania mogą znacząco wpłynąć na standardy leczenia nietrzymania moczu u dzieci, potencjalnie oferując skuteczniejszą terapię z mniejszą ilością działań niepożądanych.